日本室町時代中葉，當權的幕府威信銳減。野心勃勃的醍醐景光（中井貴一 飾），為了成就霸業，而將尚未誕生的兒子百鬼丸獻祭給48個魔神，他和妖怪定下約定，取走了包孕眼、耳、口、鼻等在內的48個器官。一誕生就缺少器官部位的百鬼丸，被拋入河中，后來為大夫養父（原田芳雄 飾）所救，替他建造了義眼、義肢等補足了身上缺失，并命名為百鬼丸（妻夫木聰 飾），撫養他長大。為了擺脫自己被詛咒的命運，奪回身體的每一個部分，百鬼丸向據有自己器官的48個魔神宣戰，離家踏上征戰之旅。在尋找魔神的旅途上，百鬼丸遇到了自稱“俠盜”的多羅羅（柴崎幸 飾），為了得到百鬼丸手中的寶劍，多羅羅跟隨他一路踏上旅程。