故事的開頭如同《迷失》一樣，始于一架即將出事的飛機。在迫降以后飛機上所有人都死于一種神秘的病毒，FBI以及各方調查組介入調查。但這只是故事的開始，接下來FBI的女特工奧利弗-鄧哈姆(Olivia Dunham)和高智商天才彼得-畢舍普(Peter Bishop)將攜手面對一系列匪夷所思的可怕現象。為了阻止危機的進一步擴展，他們將尋求彼得早已疏遠的父親的幫助。而他的父親沃特-畢舍普博士(Dr. Walter Bishop)則一向被神經病院所收留。出院以后，三小我組成的調查小組開始對各種離奇事務進行研究。隨著遇到的工作越來越棘手，沃特-畢舍普博士背后不為人知的一面也逐漸浮出水面。片中出現的一個名為巨能(Massive Dynamic)的前沿科技公司也跟沃特-畢舍普博士頗有淵源，它的創始人曾跟他同在一個實驗室共事。但巨能公司的詭秘行為卻不能不讓人懷疑它跟一系列神秘事務脫不開關系，但是偶爾也會為奧利弗等人提供一些幫助，這讓它的真正目的變得更加撲朔迷離。到底巨能公司是為了拯救人類竭盡全力的正義天使還是妄圖將整個地球變為自己可以隨心所欲的實驗室的幕后黑手？隨著奧利弗等人的深入調查，真相將逐漸內情畢露