在上一季的結尾，萊納德（約翰尼·蓋爾克奇 Johnny Galecki 飾）和佩妮（凱莉·庫柯 Kaley Cuoco 飾）宣布訂婚，他們和謝爾頓（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 飾）商酌讓他搬出公寓，女友艾米建議謝爾頓與她同居，這把謝爾頓嚇壞了。與此同時，他們最愛的漫畫店慘遭火災。謝爾頓一時間難以接受生活中的種種變故，負氣出走。一個多月過去了，謝爾頓會在這場跨越美國大陸的旅程中遭遇甚么？在新的一季中，其他幾位主角的生活也有新轉變。佩妮放棄了演藝奇跡，正式踏入了藥品推銷之路，她與伯納黛特將會成為同事。霍華德最煩惱的事是，自己的媽媽和漫畫店老板斯圖爾特住在一路。獨身漢拉杰什何時才能找到女朋友？