19年后，印第安納瓊斯博士（Harrison Ford飾）再次啟程，旨在將埃克托王國遺失的水晶骷髏頭骨歸還原地——傳說中，歸還圣物者將被賜予巨大力量。在瓊斯的老友奧克斯發(fā)現(xiàn)水晶頭骨前，這一切還只是傳說。可奧克斯以后卻不知何以損失了心智，并落入蘇聯(lián)特工隊的手中。為首的刻毒女間諜艾瑞娜（Cate Blanchett飾）深深著迷于所謂的神秘力量，她脅迫瓊斯一行人與其配合前去亞馬遜流域，找尋失落的黃金城埃克托王國。在秘魯密林，瓊斯等人和蘇軍展開酣暢淋漓的戰(zhàn)斗，其間還陪伴著沼澤、食人蟻、原始土著攻擊等致命威脅，在他們歷經(jīng)千難萬險，最終踏入密室的那一刻，世界上最奇異的景象出現(xiàn)了……