2005年，14歲的劉美含出演個人首部影視作品，她在與楊紫、馬雅舒、許雙共同出演的校園青春劇《女生日記》中飾演了沒有缺點也沒有個性的女孩郝佳。

2006年，劉美含又在與王志文、許晴、劉曉虎合作出演的都市情感劇《寬恕》中飾演了小李雪莉。

2007年，劉美含在與廖景萱、孫圳、黃安儀合作主演的少女魔幻劇《巴啦啦小魔仙》中飾演了好強又有些孤寂的嚴莉莉。

2008年，劉美含與蔡少芬、張智霖、杜汶澤共同出演了都市商戰(zhàn)爭劇《金錢本色》；同年，劉美含還與廖景萱、孫圳、黃安儀合作出演了現(xiàn)代青春喜劇《嗨，芳鄰》。

2009年，劉美含參加了湖南衛(wèi)視舉辦的快樂女聲歌唱選秀比賽，并最終打入了全國15強；隨后，劉美含加入天娛傳媒并與李媛希、易易紫、泫京、那琳組成了首個中韓泰跨國女子團體iMe正式進軍歌壇。

2010年，劉美含隨iMe發(fā)行了首張團體EP《哎咿呀》；同年，劉美含還獲得了韓國MAMAMnet亞洲音樂大獎最佳新人獎。

2011年，劉美含與張鈞甯、李浚赫、朱梓驍共同出演了浪

漫愛情劇《童話二分之一》，劇中劉美含飾演了古靈精怪卻又內(nèi)心細膩的富家大小姐京麒；同年，劉美含還與黃百鳴、吳尊、古天樂合作出演了個人的首部大銀幕作品《開心魔法》。

2012年，劉美含又與戚薇、李承炫、路晨共同出演了根據(jù)日本漫畫改編的都市言情劇《世界上的另一個我》，劉美含在劇中飾演了清純可愛的林小昭；同年，因iMe團體的解散，劉美含也將個人的事業(yè)重心全面轉(zhuǎn)向影視領(lǐng)域。

2013年，劉美含與王思思、艾曉琪合作主演的都市青春劇《青春萬萬歲》；同年，劉美含還與黃渤、徐崢、周冬雨共同出演了公路喜劇片《心花怒放》，而此片的票房成績也最終突破了十億。

2014年，劉美含與馬伊P、朱亞文、張兆輝合作主演了職場勵志劇《北上廣不相信眼淚》，并在劇中飾演了為愛癡狂的白領(lǐng)麗人梁伊。

2015年，劉美含參加了河北衛(wèi)視的音樂代際溝通類節(jié)目《中華好民歌》，并在節(jié)目中演唱了難度頗高的墨西哥民歌《黃昏放牛》。