陳百祥有四個姐姐，一個弟弟，小時候生活很艱苦。陳百祥中學就讀于圣若瑟書院，因為歌唱得好，別人就介紹他去唱歌，400塊錢一個月。

1968年，陳百祥和陳友、彭健新、葉智強等組建了“失敗者”樂隊。陳百祥是第一主唱，主要負責較狂野的歌曲演繹。后來，陳百祥兒時的好友譚詠麟也加入到“失敗者”樂隊。1970年，他們參加業余歌唱大賽，并得到冠軍。1971年的香港青年音樂節上，他們擊敗當時已經很走紅的許冠杰的蓮花樂隊。之后，陳百祥因故離開了樂隊，譚詠麟也要去新加坡讀大學，樂隊宣布解散。

陳百祥離開樂隊后去做生意，第一份生意是開辦制衣廠。剛開始時，只有六臺制衣機。兩三年后，陳百祥陸續開了三間廠，身家過千萬元，買了5輛車。但隨后開始走下坡路，制衣廠倒閉的時候，還有幾百萬件衣服。陳百祥自己一個人拉著幾百萬件衣服去了中東，和中東的海盜交易，讓海盜給他賣衣服，賣一件衣服，海盜提成一美元，三四年才全部賣完。

1978年，陳百祥客串出演了由鐘鎮濤、譚詠麟、陳友主演的喜劇片《追趕跑跳碰》；接著又與陳嘉儀、陳欣健、汪明荃等主演了電視劇《I生姊妹》；隨后又與黃杏秀擔任男女主角，主演了電視劇《青春熱潮》。

1979年，陳百祥和譚詠麟一起參加了無線舉辦的歌唱比賽。結果陳百祥的排名在譚詠麟的前面。歌唱比賽獲得的好成績讓陳百祥順利地簽約無線，并取名阿叻。當時，陳百祥正在主持《歡樂今宵》，無線特意為陳百祥設計了阿叻這樣一個角色，意思就是很厲害。

1982年，陳百祥開始參與電影演出，拍攝的第一部電影是《摩登天師》，他的喜劇天分得到發揮。接著又先后拍攝了《賊王之王》、《82家房客》、《獵魔者》等喜劇片。

1983年，陳百祥加盟邵氏，與謝賢、鐘楚紅主演了喜劇片《花心大少》，飾演富家子，該片排在了當年賣座電影第13名。

1984年，陳百祥與鐘鎮濤、鐘楚紅、張曼玉、關之琳主演了愛情喜劇片《青蛙王子》，飾演Lolanto，該片為1984年十大賣座華語片之一；這之后陳百祥先后參與了《我愛羅蘭度》、《好彩撞到你》、《癲鳳狂龍》等影片的編劇工作，并參與演出。

1985年，陳百祥與張曼玉主演了王晶自編自導自演的輕喜劇《摩登仙履奇緣》，飾演陳七，最終拿下七百多萬港幣的票房。

1986年，陳百祥與劉德華、張敏、莫少聰等主演了科幻動作片《魔翡翠》，飾演LauTa。

1987年，陳百祥先后出演了王晶執導的劇情片《爛賭英雄》和愛情喜劇片《精裝追女仔》，分別飾演王老五和交通燈。

1988年，陳百祥先后出演了喜劇片《精裝追女仔續集》、《最佳損友》；文藝片《愛的逃兵》；動作片《火舞風云》等；同年，譚詠麟用準備買房的3萬元借給了25歲的陳百祥去破產管理局申請破產。

1989年，陳百祥先是主演了恐怖喜劇《捉鬼大師》、《猛鬼撞鬼》；接著又與曾志偉主演了劇情片《返老還童》，飾演拱注王；最后又與吳君如主演了奇幻恐怖片《嘩鬼有限公司》，飾演孟加拉。

1990年，陳百祥與吳君如、葉子楣、成奎安、曹查理主演了恐怖喜劇片《天師捉奸》，飾演亞祥；之后與劉德華、李嘉欣、譚詠麟、陳松勇等主演了動作喜劇《至尊計狀元才》，陳百祥在劇中分別飾演“Mao”和“Leslie”；又與劉德華、王祖賢主演了喜劇片《摩登如來神掌》，飾演厲藉。

1991年，陳百祥與洪金寶、曾志偉、馮淬帆、吳耀漢、秦祥林、胡慧中主演了動作喜劇《五福星撞鬼》，飾演鬼；隨后又在為“演藝界賑災基金”籌款所拍攝的《豪門夜宴》中客串大排檔賓客。

1992年，陳百祥從出演《漫畫威龍》開始，與周星馳合作了多部電影，包括《鹿鼎記》、《鹿鼎記II神龍教》、《武狀元蘇乞兒》等。

1993年，陳百祥參演了由周星馳、鞏俐、鄭佩佩主演的喜劇片《唐伯虎點秋香》，飾演祝枝山；之后由參演了由劉德華、張學友、鄭伊健、張衛健主演的動作片《超級學校霸王》，飾演體育評論員。

1994年，陳百祥推出專輯《我至叻》；同年，陳百祥再次進入商業圈，與成龍、曾志偉、譚詠麟、梅艷芳等眾多明星集資1000萬港幣，成立了一家東方魅力公司并且上市，市值最高的時候達到25億港幣。不過由于一個期指，陳百祥輸掉了他幾千萬的身家，還倒賠了幾千萬，這是他人生的第二次破產。

1995年，陳百祥為無線電視主持游戲節目《運財智叻星》，因驕傲、自大、機智、調侃眾星緋聞的形象而自成一派；其后亦有主持《獎門人》，曾分別擔任“獎門人”及“獎老”一職；同年在香港體育館連開七場演唱會。

1996年，陳百祥與鐘麗緹、袁詠儀主演了奇幻喜劇《運財智叻星》；與洪金寶、曾志偉、苗僑偉主演了喜劇片《運財五福星》。

1997年，陳百祥以制作人的身份先后監制了《超級無敵追女仔》、《精裝難兄難弟》和《超級無敵追女仔II之狗仔雄心》三部喜劇片，并參與演出。

1998年，陳百祥與葛民輝、朱茵、李鞍主演了喜劇片《超級整蠱霸王》，飾演荷蘭叻。

1999年，陳百祥與羅嘉良、曾志偉、雷宇揚主演了喜劇片《電影鴨》，飾演徐屈；隨后與劉德華、張家輝主演了動作喜劇《賭俠大戰拉斯維加斯》，飾演阿叻。

2003年，陳百祥監制了喜劇片《大丈夫》，并參與演出。

2004年，陳百祥參演了由余文樂、曾志偉、杜汶澤主演的喜劇片《《精裝追女仔2004》，飾演警官叻Sir；之后客串出演張衛健主演的電視劇《功夫足球》，飾演球評阿叻。

2005年，陳百祥與滕麗名、苑瓊丹、伍詠薇等主演了時裝處境喜劇《窈窕熟女》，飾演私家偵探畢奇理。

2007年3月，陳百祥出山主持無線游戲節目《北京奧運玩得叻》；隨后與孟堯、曾志偉主演了喜劇片《七擒七縱七色狼》，飾演Rocky；9月，陳百祥擔任無線為迎接馬季開鑼而炮制特備節目《一馬當先》主持。

2008年，陳百祥與鄧紫衣主演了家庭喜劇《大四喜》，飾演何必發。

2009年，陳百祥參演了由賈曉晨、周柏豪、趙碩之、王璐瑤等主演的喜劇片《我要做靚模》。

2010年，陳百祥與黃曉明、任賢齊、周立波主演了古裝喜劇片《唐伯虎點秋香2之四大才子》；參演了由任賢齊、大S主演的古裝愛情喜劇《龍鳳店》，在劇中都飾演祝枝山。

2011年，陳百祥與田亮、元華、元秋主演了功夫喜劇電影《笑詠春》，飾演富豪。

2013年，陳百祥參演了由譚詠麟、曾志偉主演的喜劇片《我愛HK2013恭喜發財》（又名《王牌情敵》）飾演夏石森。