元朝滅亡后，經過長達十五年征伐兼并，草莽英雄朱元璋（唐國強 飾）終于打敗最后一個強勁對手張士誠，在虎踞龍蟠的應天府開創了大明江山的雄偉霸業。這期間劉基、常遇春、徐達等開國將領自然功不可沒，而大腳皇后馬秀英（呂麗萍 飾）更為朱氏王朝的霸業起到了不可忽視的作用。但是天下初定，亂流湍急，張士誠的女兒、元王朝遺孤、當朝宰相胡惟庸等各方勢力和人物時刻威脅著朱元璋的政權和性命。一向大大咧咧、剛愎自用的朱元璋無法及時察覺暗中進行的野心陰謀，好在馬皇后心思縝密，從中周旋，化解了無數的危機。這對吵吵鬧鬧的夫妻，將攜手奠定明王朝的千秋國基……